Эдвард и Альфонс Элрики — братья, живущие в деревне Ризенбург (Resembool) в стране Аместрис (アメストリス Amesutorisu?). Их отец, Хоэнхайм, ушёл из дома, когда Эдвард и Альфонс были ещё совсем детьми. Спустя годы, их мать, Триша Элрик, умирает от неизлечимой болезни. После её смерти, Эдвард решает вернуть её с помощью алхимии — передовой науки, с помощью которой один объект может быть преобразован во что-то совершенно другое, но в точности равноценное первоначальному предмету. Для этого они изучают тайные формулы своего отца, Человеческое преобразование, запретное искусство, с помощью которого можно возродить умершего человека. Однако, эта попытка провалилась, приведя к потере левой ноги Эдварда, Альфонс теряет свое тело полностью. В отчаянной попытке спасти брата, Эдвард жертвует своей правой рукой, чтобы прикрепить душу Альфонса к рыцарским доспехам. После этого, Эдвард получает вместо левой ноги и правой руки пару автопротезов, или автоброни, современных искуственных конечностей, созданных близкими друзьями семьи Уинри Рокбелл и её бабушкой Пинако.
Эдвард решает стать Государственным Алхимиком (国家錬金術師 Kokka Renkinjutsushi?), алхимиком, который работает на Армию Аместриса. Государственных Алхимиков отличают по их серебрянным карманным часам и уникальным званиям, присваиваемым после втупления в Государственные Алхимики. Звание Государственного Алхимика позволяет Эдварду использовать обширные ресурсы, чтобы найти способ вернуть потерянное ими, но также превращает его в «оружие» армии, или "цепного пса". Очень многие люди, которые встречаются братьям в пути, очень недружелюбно относятся к ним именно из-за звания, которое носит Эдвард. Люди ненавидят армию, а особенно Государственных Алхимиков, так как они виновны в уничтожении почти всего населения Ишвара в последней Гражданской войне. Со временем братья узнают о Философском камне, по легенде позволяющим владельцу полностью обойти Закон Эквивалентного Обмена, и отправляются на его поиски как средства для восстановления своих тел. В конце концов братья узнают, что для создания Философского Камня требуются жизни людей. Они также встречают тех, кто тоже ищет Камень, делая все что возможно, даже убивая ни в чём не повинных заключенных, чтобы камень попал в их руки. На братьев нападают Гомункулы, группа человекоподобных созданий, которые несут в себе части Философского Камня, позволяющие им исцеляться от практически любого нанесенного урона. Они названы по семи смертным грехам и выступают в качестве главных злодеев в аниме.
В манге человек, называемый Гомункуламми «Отец» — создатель всех Гомункулов. Он управляет ими из тени Главнокомандующего Страны Аместрис. Изначально он был небольшим шариком теней в колбе с надписью «гомункул», созданный с кровью Хоэнхайма. Он подстрекает короля на выполнение Человеческого Преобразования, что приводит к уничтожению страны Ксерксес(Xerxes). Как дар за помощь ему Отец сделал Хоэнхайма бессмертным, возродя его тело с помощью половины населения Ксерксеса; другую половину он использовал для создания тела для себя в подобие Хоэнхайма. Есть подозрение что Отец планирует использовать Ишвар как гигантский преобразовательный круг для создания Философского Камня, но гомункул Зависть намекает, что это ещё не вся правда.